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个体化药物筛选

       创新药物研究的关键在于药物的发现,这已经成为不争的事实。一旦确定药物的候选化合物,其研究工作的目标就已经明确,研究的方法也就有据可依。但是,药物的发现是不可控的过程,具有极大的随机性。药物筛选的发展和新技术的出现与应用密切相关,通过偶然性的传统筛选方法来发现新药,已经出现了较大的局限性。
细胞生物学、分子生物学和基因组学等学科的发展,出现的一系列药物筛选新技术和新方法,越来越广泛地应用于新药研发的各个阶段。作为一种大规模的、系统生物学的手段,基于细胞的药物筛选可以在活细胞中对化合物的作用进行检测和评估,进而筛选出更为有效和安全的药物。
      高通量筛选是在传统的筛选技术基础上,应用先进的分子生物学、细胞生物学、计算机、自动化控制等寻找新药的一种高新技术,以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选模型,根据样品和靶点结合的表现,判断化合物生物活性的技术方法,具有微量、快速、灵敏、准确、高效,在短时间内可以测试大量化合物活性等特点。
      在全基因组范围,筛选与确认特定细胞行为的功能基因已成为药物化学、生命科学研究已经应用的常规手段。基于siRNA全基因组文库的高通量筛选技术,可平行分析成千上万条基因的功能,大大加快研究进程,从而能迅速、全面地鉴定出细胞过程或信号传导途径的相关候选基因,以及疾病相关的药物靶基因,保证研究成果更为系统、新颖。
      本公司有全套的siRNA高通量筛选技术平台,可从事基于96或384孔板的常规筛选,也可从事基于细胞芯片的功能筛选。
      主要业务范围包括基因或者药物的功能研究,药物靶点的鉴定和验证以及下游信号通路调控研究,药物增敏靶点或耐药性靶点的鉴定和验证。主要使用的筛选工具包括RNAi文库、cDNA文库、CRISPR文库、慢病毒文库,以及植物天然产物文库等等。


1)常规的siRNA筛选是基于384或96微孔板,采用常规的siRNA转染方法或者反式转染方法将siRNA导入细胞进行高通量的细胞功能筛选。其中反式转染法由于操作方便,时间较短,常被高通量筛选采用。简单讲,预先将siRNA文库里各条siRNA分别与转染试剂混合,转移到384微孔板中,然后将培养好的细胞接种到微孔板里,细胞被转染siRNA。经过48-72小时的培养,蛋白表达水平被沉默后,通过高通量的微孔板读数仪或高内涵的扫描显微镜读出孔板里的细胞信号。若这些细胞信号与参照组相比发生了显著变化,则认为相应的siRNA与研究的细胞过程相关,从而鉴定出相关的候选基因。
微孔板筛选虽然简单明了,使用方便,适合于几百上千个基因范围的筛选。但是当筛选文库容量增大时,孔板筛选的成本将大大提高。比如,全基因组2万个基因,若重复三次筛选,需做6万次转染、分析,因此使用的siRNA、转染试剂、以及后续检测用的抗体或染料的消耗量将大大增加。


2)除了传统的孔板筛选服务外,针对大规模筛选需求,成功开发出先进的自组装细胞芯片技术(Self-assembled Cell Microarray, SAMcell)。在玻璃盖玻片上,利用微加工技术(micro-fabrication)使细胞自组装形成细胞小岛微阵列,高集成化的微阵列极大地提高了筛选通量。同时采用反向转染技术,简化了转染过程,延长了保存时间,这将大大减少筛选中使用的siRNA和相应的转染试剂。SAMcell技术已经大量应用于siRNA文库及化合物文库的高通量筛选。
我公司成功开发出先进的自组装芯片芯片技术(SAMcell)。在玻璃盖玻片上,细胞自组装形成细胞岛点阵,极大地提高了筛选通量。同时采用反向转染技术,简化了筛选过程,这将大大减少筛选中使用的siRNA和相应的试剂。SAMcell技术已经大量应用于siRNA基因文库及化合物库高通量筛选。